Просто больно: Как устроена боль и может ли она быть беспричинной

Есть такой известный нейрофизиологический эксперимент: к соседним участкам кожи прикладывают два небольших, порядка сантиметра в длину, кусочка металла. Один кусочек холодный (20 градусов), другой — теплый (40 градусов). Что почувствует испытуемый: тепло или холод? Ни то и ни другое: он почувствует боль. Журнал "N+1" рассказывает, откуда она берется.

С точки зрения чувствительных нейронов, боль — это воздействие, которое угрожает существованию клеток. У человека три типа ноцицепторов (рецепторов боли):

• Механические реагируют на чересчур сильное растяжение или избыточное давление. Причем воздействие может быть как внешним, так и внутренним — поводом для тревоги станет как укол иглой, так и натяжение мочевого пузыря.
• Температурные реагируют на температуру ниже 15 градусов Цельсия и выше 45 (за открытие одного из этих рецепторов в 2021 году вручили Нобелевскую премию, об этом наш текст «Премия за самочувствие»).
• Химические отвечают на воздействие опасных химических веществ, вроде кислоты.

Сигнал от возбужденных рецепторов идет в центр боли — скопление нейронов, которое пронизывает задние рога спинного мозга сверху донизу. Этот центр напрямую связан с двумя отделами головного мозга. Один путь из центра боли идет в лимбическую систему, отвечающую за наши эмоции, — и когда сигнал ее достигает, мы испытываем боль. Другой путь тянется в новую кору, в зоны, отвечающие за схему тела, — так мозг определяет, где болит. 

Так болевой сигнал путешествует по нервной системе

Mun Fei Yam et al. / International Journal of Medical Sciences, 2018

Задача центра боли состоит в том, чтобы на основе приходящих к нему сигналов от рецепторов «решить», делать ли больно — то есть отправлять или нет в мозг соответствующий сигнал. Решение он принимает так: если сила входных сигналов превышает порог его возбудимости, то центр генерирует болевой импульс.

Центр боли принимает сигналы не только от болевых рецепторов. К нему также тянут свои волокна тактильные и температурные рецепторы. Правда, «сила» у них меньше: сигнал, поданный на болевой вход, легко вызовет в центре возбуждение, в то время как обычные тактильные стимулы в норме к этому не приводят.

Кроме того, чтобы центр боли не паниковал постоянно, к нему отправляет сигналы и противоболевая система. К центру боли приходят волокна из ядер шва и околоводопроводного серого вещества, которые расположены в стволе мозга. Свои сигналы они передают через медиаторы серотонин, энкефалины и эндорфины. Последние относятся к классу эндогенных опиоидов — поэтому искусственные аналоги этих нейромедиаторов являются сильнейшими обезболивающими и наркотиками, например, опиум, морфий или героин.

Болевые центры спинного мозга — это лишь самый нижний (однако наиболее изученный, особенно с молекулярной точки зрения) уровень так называемой болевой матрицы. Верхние находятся уже в головном мозге: среди них ретикулярная формация, таламус, околоводопроводное серое вещество, островок, поясная извилина и соматосенсорная кора. Между ними есть иерархия (хотя и не вполне линейная), то есть старшие структуры могут либо заблокировать сигналы «снизу», либо дать им дальнейший ход.

Получается, что боль, которую мы чувствуем от укола или горячего утюга, — это сигнал, который был несколько раз проверен, уточнен и завизирован десятком инстанций внутри нервной системы.

Боль в ничём

Сложная иерархия болевой матрицы призвана отсекать лишние стимулы и не поднимать тревогу по пустякам. Именно поэтому, например, мы не чувствуем, как постоянно сокращаются, растягиваются и давят друг на друга наши внутренние органы. Но иногда система дает сбой: тогда даже легкий укол иглой отзывается невыносимой болью. Это состояние называется гиперальгезией.

Бывает и так, что заведомо не болевой стимул, вроде поглаживания ватной палочкой, причиняет боль. Это аллодиния. 

В обоих случаях — а еще в истории с горячими и холодными пластинками металла выше — работает один и тот же механизм. Причина боли тут не в рецепторах, а в центре обработки информации, поэтому механизм называют центральной сенситизацией.

Сенситизация — это увеличение чувствительности нейронов в каком-нибудь из отделов мозга. Иными словами, снижается порог возбудимости: нейроны, которые выносят «решение о боли», легче возбуждаются. А причины такой чувствительности могут быть разными.

Гиперальгезия и аллодиния — разные формы аномального ответа на стимул

Fernando Cervero et al. / Pain, 1998

Может «сломаться» несколько нейронов в центре боли или просто несколько синапсов, через которые к этим нейронам приходит болевой сигнал. Иногда эта поломка бывает врожденной: мутация в гене ведет к неправильному формированию соответствующего белка (например, клеточного рецептора), и поэтому неправильно работает синапс. В таком случае человек с рождения предрасположен к беспричинным болям. 

Иногда эту поломку провоцирует какой-нибудь токсин. Например, в эксперименте ученые могут вызвать сенситизацию болевых нейронов спинного мозга крысы, вводя ей под кожу формалин.

Но чаще всего нейроны становятся слишком чувствительными из-за того, что их постоянно — часы или дни напролет — бомбардируют болевыми сигналами. Непрерывное возбуждение меняет экспрессию генов в нейронах, и клетки начинают усиленно производить белки ионных каналов и рецепторов — как для болевых сигналов (вроде TRPV1), так и для того, чтобы продолжать подстраиваться под интенсивность импульсов (за это отвечает NMDA-рецептор). А чем больше на мембране нейрона оказывается «приемников» для сигнала, тем легче он на него реагирует, то есть тем более возбудимым становится. И такой приступ повышенной чувствительности может приключиться с нейроном на любом уровне болевой матрицы, что в спинном мозге, что в головном.

Другой причиной сенситизации может быть не точечная поломка, а нарушение в самой структуре нейронной цепочки. Например, если не работает система торможения боли, которая в норме подавляет активность болевых центров. Чем меньше тормозных сигналов получает центр боли, тем легче он возбуждается — а значит, тем более слабый болевой импульс получает шанс проскочить сквозь него наверх, в сознание. Что-то похожее происходит во время наркотической ломки: у заядлых «юзеров» собственная противоболевая система оказывается ненужной и перестает производить опиоиды. Когда наркотик в организме заканчивается, лишние импульсы блокировать некому — и человек начинает чувствовать боль даже от внутренних органов, которую в норме никогда не испытывал.

Примерно по такому принципу возникает боль и от двух металлических пластинок разной температуры (это называется термической грилевой иллюзией). 

Пластинка для гриллевой иллюзии, температура измерена с помощью инфракрасной камеры. А — горячий стимул, B — холодный, C — смесь стимулов, D — контрольный стимул

Fredrik Lindstedt et al. / PLOS ONE, 2011

Представим себе для начала, что к коже прикладывают только холодную пластинку. Холод одновременно возбуждает и обычные холодовые рецепторы, и болевые. Сигналы от них идут в головной мозг по двум параллельным путям. Неболевой сигнал приходит в островок (небольшой участок коры примерно в районе виска), болевой — в поясную извилину (обширный участок коры, идущий от передней к задней части головы). Но тут есть один нюанс: островок связан с поясной извилиной тормозными волокнами, и когда он возбуждается, никакой боли мы не чувствуем.

Но вот пластинок стало две: холодная и теплая. Сигналы холода и тепла встречаются на уровне спинного мозга и гасят друг друга. Поэтому никакого температурного сигнала головной мозг не получает, и островок не возбуждается. Зато болевой путь работает, как и прежде, возбуждая поясную извилину, — а затормозить ее некому. Отсюда и берется боль.

Похожим образом устроены и фантомные боли — когда у человека болит, например, ампутированная рука. Вместе с потерей руки организм теряет и сигналы от ее неболевых рецепторов, тактильных и температурных. Центру боли не хватает тормозных сигналов, и возбудить его становится гораздо легче. В результате фантомные боли могут появиться не только у тех, кто лишился какой-нибудь части тела, но и людей, вовсе родившихся без той или иной конечности. В этом смысле не так важно, на месте ли рука или нога, — важно только, на месте ли центр боли в спинном мозге, и есть ли кому его вовремя притормозить.

Phaeton, from The Four Disgracers, 1588 / Hendrick Goltzius

Скажите «аааа!»

Столкнуться с грилевой иллюзией в жизни приходится не каждому, а вот боль «из ниоткуда» — куда более распространенное явление. По некоторым подсчетам, от хронических болей страдает до 40 процентов людей на планете. Их может оказаться и больше, но врачи склонны недооценивать силу ощущений у таких пациентов, потому что видимая причина, даже если она есть, обычно явно непропорциональна градусу их жалоб. Чтобы поставить этот диагноз, приходится изыскивать способ измерить ее силу.

Полагаться на слова самих пациентов неудобно, и на помощь приходят разные механические тесты. Например, пациента тестируют с помощью вибрации, температурных стимулов и электрических импульсов различной частоты и оценивают не только то, как он описывает свои чувства, но и невербальную реакцию — например, то, насколько сильно он отдергивает руку. Такой количественный сенсорный тест определяет гиперальгезию и аллодинию, которые как раз характерны для центральной сенситизации, а также степень их выраженности.

Набор для проведения количественного сенсорного теста: пациенты должны оценить степень болезненности каждого стимула и описать, какого рода боль они испытывают

Reimer M et al. / Pain Reports, 2020

Существует еще один распространенный способ оценки хронических болей, который называется методом обусловленной модуляции боли. Он основан на том, что один болевой стимул может активировать тормозные центры нервной системы и тем самым ослабить другой стимул. Поэтому можно приложить к коже пациента нагретую железную палочку и попросить его оценить, насколько это воздействие ослабляет хроническую боль, которую он чувствует. Чем горячее нужен стержень для такого обезболивания, тем более сильное торможение нужно для болевых центров и, следовательно, тем выше у них возбудимость. У некоторых пациентов таким образом и вовсе не удается ослабить хроническую боль, потому что тормозные связи болевых центров нарушены.

Но даже если врачи удостоверились в том, что пациенту действительно больно, найти место поломки в системе болевой сигнализации оказывается непросто.

Считается, что чаще всего хроническая боль возникает на базе обычной боли, которая долго не проходит. Ярким и распространенным примером может служить остеоартроз — заболевание суставов, связанное с разрушением хрящевой ткани. Частые болевые импульсы роняют порог возбудимости болевого центра, и тот начинает тревожиться по поводу любого движения конечности. И хотя повреждение, казалось бы, налицо, боль часто оказывается несоизмерима с патологическим процессом, который ее вызывает. У таких пациентов в зонах мозга, связанных с восприятием боли и генерацией эмоций, фМРТ показывает чрезмерное возбуждение. А у некоторых болевые ощущения сохраняются даже после того, как поврежденный сустав заменили на искусственный — хотя болеть больше, казалось бы, нечему.

Бывает и так, что боль возникает буквально на пустом месте — как при фибромиалгии, от которой страдает от двух до восьми процентов людей на Земле. У этой болезни много и других примет: проблемы со сном, утомляемость и депрессия, но главный — это боли в мышцах и костях по всему телу, обычно симметричные. Никаких воспалительных процессов при этом медики не находят, поэтому фибромиалгию раньше считали психическим расстройством. Но сейчас оказывается, что у пациентов с фибромиалгией действительно снижены пороги чувствительности нейронов в областях мозга, отвечающих за восприятие боли, а на фМРТ в них видно избыточное возбуждение. Более того, показано, что при этом заболевании неправильно работают NMDA-рецепторы, которые заставляют нейроны острее реагировать на боль.

Где здесь причина, а где следствие — неясно, но понятно, что проблема не только в отдельных нейронах. Ученые находили у пациентов и системные нарушения — в работе структур, которые ассоциируются с торможением центров боли. Причем это касается и артроза, и фибромиалгии, и фантомных болей, и других заболеваний, связанных с центральной сенситизацией — а таких еще больше десятка, включая послеоперационные боли и мигрень.

Но от того, что мы одну за другой находим причины беспричинной боли, не становится понятнее, как ее лечить.

Ixion, from The Four Disgracers, 1588 / Hendrick Goltzius

Как успокоить фантом

В случае с обычной болью все примерно ясно. Достаточно убрать источник боли — скажем, залечить ранку на пальце, — и проблема решена. Если это не помогает, можно притормозить болевые центры, например, с помощью опиоидов. Но их эффективность против хронических болей не слишком высока. Поскольку хроническая боль — это сбой в системе, да и еще и очень сложной системе, чтобы от нее избавиться, нужно заставить систему починить себя самостоятельно.

Можно зайти через противоболевую систему человека и заставить ее затормозить болевую матрицу. На это делают ставку разные психологические методики вроде гипноза и медитации. Они призваны стимулировать зоны коры, которые отвечают за эмоции, — чтобы те подавляли активность нижележащих структур. И действительно, в экспериментах с гипнозом и медитацией у испытуемых менялась активность таламуса, островка и поясной извилины, если верить фМРТ и ЭЭГ. При этом гипноз показал высокую эффективность при лечении хронических болей: до 30 процентов при хронических болях при повреждениях позвоночника и до 60 процентов при фантомных болях.

Еще один способ победить хроническую боль — это переключить внимание нервной системы на что-то другое. Так, вероятно, может работать неинвазивная стимуляция мозга. Тут два основных метода: микрополяризация и магнитная транскраниальная стимуляция. Суть обоих заключается в том, что на мозг действуют слабым переменным током, что позволяет снизить или повысить пороги активации нейронов стимулируемых областей. Исследования показали достаточно высокую эффективность таких методов при облегчении некоторых видов хронических болей, правда улучшения были краткосрочными. Интересно, что наибольшую эффективность против боли показало стимулирование и снижение порогов возбудимости у нейронов моторной коры, то есть той зоны, которая отвечает за движения. По-видимому, при этом система отвлекается на неожиданный сигнал и забывает о том, что только что находилась в панике.

Наконец, можно попробовать научить систему успокаивать саму себя. Так работает методика нейрофидбэка, одного из видов биологической обратной связи. В основе этого метода лежит предположение, что человек не может управлять своим физиологическим состоянием и работой внутренних органов, так как не имеет обо всем этом объективной информации. Но если ему такую информацию предоставить, например, в игровой форме, то он может научиться управлять своей физиологией. 

Вот пример, которым активно пользуются в подготовке спортсменов или при реабилитации пациентов. Их сажают играть в компьютерную игру — гонки, где машина едет тем быстрее, чем медленнее бьется сердце игрока. Поначалу играющий, конечно, не знает, что делать, и машина оказывается совершенно неуправляемой, однако постепенно, от сессии к сессии, он чувствует все больше и больше контроля над ней и, следовательно обучается в какой-то степени контролировать работу своего сердца.

Данные ЭЭГ 59-летнего больного с хронической болью в паху до (вверху) и после (внизу) начала терапии с помощью нейрофидбека. Цветом показано отличие активности коры от контроля

J. Lucas Koberda / Z Score Neurofeedback: Clinical Applications (2015)

То же самое можно применить и к пациентам с хронической болью. Объективным физиологическим критерием при этом считается электрическая активность мозга или, значительно реже, фМРТ. Врачи пытаются добиться такой картины на электроэнцефалограмме, которая считается признаком спокойного и расслабленного состояния. Работ на тему эффективности этого метода пока немного, хотя они и сообщают об определенных позитивных результатах.

Но и здесь возникают сложности: нейробиологи до сих пор довольно поверхностно представляют себе, как связаны ритмы ЭЭГ с конкретными функциями мозга и его физиологическими состояниями. Поэтому даже в тех исследованиях, где сессии нейрофидбэка показывали положительный клинический эффект, не всегда наблюдалась ожидаемая картина изменения электрической мозговой активности.

Андрей Биличенко

Источник