Почему старения можно избежать: отрывок из книги «Взламывая код старения»

Огромное разнообразие типов старения у растений и животных намекает на возможность контроля над этим процессом. Люди стареют постепенно, но некоторые животные начинают стареть очень быстро в конце жизни, а другие вообще не стареют, причём некоторые могут даже молодеть. Разнообразие механизмов старения в природе должно насторожить любителей обобщений – особенно против обобщения неизбежности старения.

Мухи-однодневки умирают быстро и внезапно в конце их репродуктивного цикла

Бактерии воспроизводятся, симметрично делясь надвое. Что может значить старение для бактерий, у которых после деления нет никакой разницы между родителем и ребёнком? Одноклеточные протисты [ru.wikipedia.org/wiki/Протисты] вроде амёб также воспроизводятся симметрично, но они всё равно изобрели способ стареть. И даже среди макроскопических форм жизни продолжительность жизни чрезвычайно разнится в зависимости от местной экологии и скорости воспроизводства. Вряд ли это могло произойти в результате универсального и непоколебимого процесса; такая тонкая подстройка явно говорит об адаптации.

Продолжительность жизни разнится от мафусаиловой до генетических камикадзе, умирающих к весеннему полудню. Стрекозы живут четыре месяца, взрослые мухи-однодневки – полчаса. Мы живём около 70 лет, а меристема [ru.wikipedia.org/wiki/Меристемы] гинкго может быть возрастом в миллионы лет.

Такое разнообразие впечатляет ещё больше, если вспомнить, что генетическая основа старения общая у множества существ, от дрожжей до китов. Но каким-то образом одинаковые генетические механизмы, унаследованные от общих предков на заре жизни, были изменены для создания очень разных продолжительностей жизни, от часов (дрожжи) до тысяч лет (секвойи и тополя осинообразного).

Сильно различается не только продолжительность жизни, но и схема увядания в этот период. Старение может происходить постепенно в течение всей жизни (ящерицы, птицы), или организм может вообще не стареть десятилетиями, а затем внезапно умирать (цикады, столетник).

Наш внутренний убийца работает тихо, словно злая императрица, отравляющая своего мужа; но у других существ внутренние убийцы работают быстрее, а у некоторых вообще не просматривается генетических программ смерти. Такое разнообразие – однозначный сигнал особенности, сформированной естественным отбором, а не неизбежного закона энтропии.

Поскольку биомаркеры старения так сильно различаются у разных существ – а даже и у разных представителей одного вида – очень сложно вывести универсальное определение. Человек может преждевременно поседеть, голый детёныш слепыша может быть покрыт морщинами. Для актуария [https://ru.wikipedia.org/wiki/Актуарий] на вопрос ответить просто, даже если ответ понравится только статистикам: старение есть возрастание коэффициента смертности. Иначе говоря, в процессе взросления риск смерти животного повышается.

К примеру, у 20-летнего человека есть 99,9 шансов дожить до 21 года. То есть, шансы умереть у него составляют 1 на 1000 в год. Если бы так и продолжалось, то у 40-летнего также был бы 1 шанс на 1000 умереть до 41-го дня рождения. И мы бы назвали такую ситуацию «отсутствием старения». В реальности у 40-летнего есть уже 2 шанса на 1000 умереть до 41-го дня рождения. Удвоение риска смерти за 20 лет является доказательством постепенного старения.

Дальше – хуже. У 60-летнего риск умереть составляет 10 из 1000, у 80-летнего – 60 из 1000.

Вероятность смерти в зависимости от возраста

Риск смерти не просто растёт, а растёт с ускорением. Увеличение износа, или шансов умереть с каждым годом, как это происходит с нами после достижения совершеннолетия, называется «ускоряющимся дряхлением». Но у других существ закономерности другие. Вероятность смерти может увеличиться, а затем выровняться: «замедляющееся дряхление», или даже «плато смертности». Если мы выберем такое определение старения, нам придётся сказать, что если вероятность смерти не увеличивается, значит, вид не стареет. Продолжая тенденцию, хоть это и звучит странно, можно сказать, что если вероятность смерти уменьшается с возрастом, то вид стареет наоборот, что называется «отрицательным дряхлением».

Есть другое объективное мерило старения – понижение плодовитости. Так же, как смертность определяется вероятностью смерти, плодовитость определяется вероятностью воспроизведения. Мужчины постепенно теряют плодовитость с возрастом. У женщин это происходит быстрее, и падает до нуля в момент менопаузы. Но у других видов есть другие закономерности и графики. У некоторых плодовитость растёт большую часть жизни – ещё один вариант «отрицательного дряхления».

К примеру, черепаха Бландинга [https://en.wikipedia.org/wiki/Blanding%27s_turtle], живущая на американском Среднем Западе, постепенно стареет несколько десятилетий, и не растёт, но при этом повышает плодовитость. Очевидно, что её риск смерти уменьшается с возрастом. С точки зрения эволюции потеря плодовитости – основной признак. С точки зрения естественного отбора, после потери плодовитости ты уже всё равно, что умер.

Для нас естественно проводить классификацию различных видов по продолжительности жизни, валить в кучу насекомых, живущих один день, и отделять их от деревьев и китов, живущих сотни лет. Но большую часть этих различий можно отнести на счёт размера. Всё, от роста и плодовитости до старения, должно происходить медленнее у бегемотов, с медленным метаболизмом и тоннами плоти. Поэтому нас больше впечатляет пчела, живущая 20 лет, чем лось, живущий 20 лет.

Но что если перестать смотреть на продолжительность жизни и сравнивать разные виды на основе формы, а не длительности их жизненной линии? Длинная или короткая у них жизнь — мы будем отображать её в одном масштабе для сравнения. Не спрашивайте, сколько они живут, спрашивайте, умирает ли популяция постепенно, или многие из них умирают в младенчестве, а затем смертность снижается, или же все смерти происходят ближе к концу жизненного цикла. График, опубликованный в работе из журнала Nature за 2014 год, именно так и построен, и на нем очень хорошо виден диапазон изобретательности природы. Представлены все возможные комбинации, с быстрым старением, без старения, с обратным старением, и при этом они могут сочетаться с жизненными циклами длиною в недели, года или столетия. При этом соседство на графиках совершенно неожиданное. К примеру, наверху графика, с небольшой смертностью, которая внезапно повышается к концу жизни, есть люди, лабораторные черви и тропические рыбки. С точки зрения закономерностей старения люди больше походят на лабораторных червей, чем на шимпанзе.

Тёмная линия – плодовитость, светлая – выживаемость.
человек; гуппи; шимпанзе; лабораторный червь
дуб; черепаха; диоскорея пиренейская; ящерица
гидра; рак-отшельник; мышь-полёвка; калина

Графики показывают разнообразие способов, которыми животные и растения стареют в дикой природе. Светлая, клонящаяся вниз линия – это кривая выживания, а жирная кривая под ней – плодовитость. Уклон вниз кривой выживания означает, что с течением времени в живых остаётся всё меньше представителей вида. Графики построены таким образом, что прямая линия, идущая вниз по диагонали, будет нейтральной – то есть, означает отсутствие старения. Линии с горбом выше диагонали означают нормальное старение, а линии с прогибом внизу – обратное старение, или «отрицательное дряхление». К примеру, линия у людей остаётся плоской долгое время, а затем быстро падает. Это значит, что много людей живёт долго, а затем их смерти группируются в возрасте 80-90 лет (статистика взята из современной Японии).

Но у животных и растений в двух нижних рядах смертность выстраивается ровнее. У черепах и дубов кривые имеют обратный изгиб. Это значит, что в старости они умирают реже, чем в молодости – это обратное старение.

Жирная линия, плодовитость, достаточно понятна. Плодовитость может увеличиваться с ростом животного или растения, или убывать вместе с репродуктивным возрастом – к примеру, в менопаузе. Отметим, что животные из верхнего ряда теряют плодовитость задолго до смерти. Это эволюционный парадокс.

В этой диаграмме, если кривая выживания выглядит, как прямая диагональ, это означает отсутствия старения – к примеру, как у гидры и рака-отшельника. Гидра – это что-то вроде пресноводной медузы, длиною в несколько миллиметров, и водится она в прудах. Все животные из верхнего ряда демонстрируют «настоящее старение» – вероятность смерти повышается с возрастом. В следующих двух рядах представлены растения и животные, которые не стареют, или стареют наоборот. Чем они старше, тем меньше риск смерти. Это верно для большинства деревьев, и для черепах, а также для устриц и акул (которые тут не представлены).

Жирная кривая внизу – это плодовитость. Животные из верхнего ряда заканчивают воспроизводство задолго до смерти. Это приводит нас к парадоксу эволюции для дарвинистов-ортодоксов: если единственной целью естественного отбора является максимизация репродуктивности, зачем эволюция позволила репродуктивности падать до нуля с таким большим количеством остающихся в живых индивидуумов? Подъём кривых плодовитости означает увеличение репродуктивности с возрастом, что представляет собою ещё один пример отрицательного дряхления. Когда дерево становится больше с каждым годом, неудивительно, что и семян оно производит больше. Диоскорея пиренейская — лиана, растущая на каменистых утёсах в Пиренеях. Если ей не мешать, она живёт не менее 300 лет, без признаков старения. При этом ее плодовитость в первые 20 лет находится почти на нуле.

Смысл графиков в том, что природа может делать со старением всё, что угодно. Возможна любая временная шкала, любая форма, и каждый вид по-своему адаптировался к экологическому окружению. Ограничений нет.

Мгновенное старение

Постареть до смерти можно быстро и внезапно, в конце репродуктивного цикла. Внезапная смерть после воспроизводства часто встречается в природе у таких разных организмов, как мухи-однодневки, осьминоги, лососи, не говоря уже о тысячах цветущих раз в год растений. Биологи называют это «семелпарностью», от латинского «одно рождение».

Причины смерти семелпарных организмов чрезвычайно различны. Осьминоги перестают есть. Самцы богомола жертвуют собой ради воспроизводства, идя на закуску самкам. Лосось уничтожает своё тело выбросом стероидов.

Ко времени, когда взрослый лосось достигает местности для нереста, его метаболизм уже находится в предколлапсной стадии. Надпочечные железы вырабатывают стероиды (глюкокортикостероиды), приводящие к ускоренному, почти мгновенному, старению. Они прекращают есть. Стероиды приводят к коллапсу иммунной системы, их тела покрываются грибком. Почки атрофируются, а соседние клетки увеличиваются. Циркуляционная система также страдает. Артерии повреждаются образом, схожим с сердечными заболеваниями людей. Заплыв вверх по течению очень тяжёлый, но их тела повреждает не механическое воздействие. За это в ответе каскад биохимических изменений, который происходит сразу после размножения.

Некоторые организмы генетически запрограммированы перестать есть после репродукции, и умирают с голоду; это быстрее и надёжнее, чем обычное старение. У мух-однодневок вообще нет рта и пищеварительной системы. Слоны жуют так много листьев и веток за свою жизнь, что снашивают шесть наборов зубов. Но когда шестой набор заканчивается, новый не вырастает, и толстокожие умирают с голоду.

Долголетие

В 2014 году фотограф Рейчел Сасмэн опубликовала фотоальбом с древностями, озаглавленные «Самые старые живые существа в мире». Всё это растения. Одна из причин этого – растениям не нужно беспокоиться о достаточно сильных для ходьбы мускулах ног. Будучи привязанными к одной территории, они могут вырастать и крепнуть, становиться старше и плодороднее любых животных, и пожинать плоды возраста.

У растений есть ещё один секрет долголетия. На ранних стадиях жизни животного зародышевая линия клеток отделяется от остальной части тела, или сомы. Только зародышевую линию необходимо сохранять в целости, чтобы она превратилась в следующее поколение. Тело может позволить себе не так аккуратно обходиться с клетками сомы и экономить на их воспроизводстве. Но у растений система другая. Сома и зародышевая линия не разделяются. У растений также есть стволовые клетки, и у них клетки отвечают не только за рост растения, но и за семена и пыльцу, которая станет следующим поколением. В дереве стволовые клетки расположены в тонком слое под корой, меристеме. Она распространяется во все ветки и сучки, и из неё растут листья, а также почки и семена. У некоторых гинкго, нецветущих деревьев, зародившихся ещё в пермском периоде 270 миллионов лет назад, меристеме может быть миллион лет.

Но у большинства деревьев есть некий возраст, после которого смертность растёт с каждым годом. Стволовые побеги начинают расти прямо из ствола, в то время как рост веток замедляется. Есть признаки того, что деревья с возрастом становятся более уязвимыми для грибков и болезней, но обычно их губит механическая нагрузка от чрезмерного размера. Сама возможность продолжения роста, дающая им свойство «обратного старения», приводит в конце к их упадку.

Старение наоборот

Медузоид Turritopsis nutricula не возвращается в детский сад в возрасте 65 лет, но в 2010 году он получил свои 15 минут славы, когда его в научных журналах назвали «бессмертной медузой». Взрослый Turritopsis обзавёлся хитрым трюком: породив полипы, он сам регрессирует обратно до полипа, и начинает жизнь сначала. Это происходит благодаря превращению взрослых клеток обратно в стволовые, что идёт против обычного направления развития, от стволовых клеток к специализированным. Он едет назад по односторонней улице развития. Заголовки писали об Turritopsis как о «Морском Бенджамине Баттоне».

Жуки-кожееды (Trogoderma glabrum) выполняют схожий трюк, но только когда голодают. Развиваясь на тушах животных в лесу, они проходят через шесть различных стадий личинок. Сначала они выглядят, как червяки, потом, как многоножки, затем как водомерка, чтобы закончить развитие в виде шестиногих жуков. Пара энтомологов из Висонсинского университета в 1972 году изолировала личинок жуков на шестой стадии развития (когда они уже готовы были стать взрослыми) в тестовых колбах и обнаружили, что без еды они возвращаются на пятую стадию. А если они голодают много дней, то уменьшаются и возвращаются дальше назад по стадиям, пока не превращаются обратно в личинки, будто бы только что появившиеся на свет. Если затем возобновить кормление, они идут вперёд через стадии развития, и становятся взрослыми, сохраняя нормальную продолжительность жизни. Они способны повторять этот цикл вновь и вновь, когда учёные откармливают их до шестой стадии, а затем морят голодом так, что они возвращаются на первую. Обычная продолжительность жизни в восемь недель таким образом растянулась на два года.

Древнее старение

Гидры – беспозвоночные с радиальной симметрией, у каждой есть рот на стебельке, окружённый щупальцами, которые отрастают, если их отрезать – совсем как у многоголового монстра из греческой мифологии, в честь которого они и были названы. Их наблюдали на промежутках до 4 лет подряд, начиная с экземпляров разного возраста, пойманных в природе, и со временем они не умирают и не становятся более уязвимыми для хищников или болезней. В теле человека особые клетки, такие, как клетки крови, кожи и желудка, отмирают и отрастают заново. У гидры так устроено всё тело, оно регенерирует с основы из стволовых клеток каждые несколько дней. Некоторые клетки отмирают, другие, достигнув определённого размера, превращаются в клоны гидры, которые отпочковываются от её тела. Это древний способ репродукции, справляющийся без секса. Для гидры секс необязателен – она им занимается редко.

В одной из недавних статей утверждается, что гидра стареет, и это видно по уменьшению скорости клонирования. Автор считает, что возможно, клоны наследуют возраст родителя. Выдвинута гипотеза, что лишь половое воспроизведение обнуляет часы старения. Если это так, то старение гидры – это возврат к протистам, наследственным микробам, более сложным, чем бактерии. У некоторых из них время жизни ограничено, поскольку они могут делиться ограниченное количество раз, после чего у них заканчивается репродуктивный бензин – если их только не перезапустить при помощи обмена генов (версия секса для протистов), что перезапускает их часы. Амёбы и микробы рода Paramecium являются примерами таких протист, одноклеточные с длинной линией жизни, в древности давшие начало более 100 000 видов – водоросли, слизни, инфузории, и другие организмы, не принадлежащие к царствам животных, грибов, растений и бактерий.

Отключаем старение

У пчелиных маток и рабочих пчёл одинаковые гены, но разные продолжительности жизни. У маток маточное молочко отключает старение. Когда начинается новый улей, пчела-кормилица выбирает – насколько мы можем судить, случайно – одну личинку, которой достанется жидкая королевская диета. Определённая физиологически активная химическая амброзия в маточном молочке переключает везучую пчелу в режим роста, и она превращается в королеву, а не в рабочую пчелу. Молочко дарует королеве чрезмерно развитые половые железы, из-за чего она приобретает характерные размер и форму. Королева совершает один полёт в начале своей карьеры, за который она может спариться с десятком разных трутней, и хранить их сперму годами.

Под весом яиц взрослая королева уже не может летать, и становится машиной для воспроизводства. Она откладывает 2000 яиц в день, больше собственного веса. Конечно, для такой машины требуется свита из обслуживающих её рабочих для кормления, удаления отходов и передачи феромонов (химических сигналов) остальным жителям улья.

Рабочие пчёлы живут несколько недель и умирают от старости. И они не просто изнашиваются от пострадавших частей тела, которые ломаются в жестоком мире, где они живут. Их выживание следует знакомой математической форме, кривой Гомпертца — характерный график выживания, типичный для людей и других животных, указывающий на старение. Но пчелиные матки, хотя их гены идентичны пчёлам-рабочим, не выказывают симптомов старения. Они могут жить годами, а иногда, в стабильных ульях, и десятилетиями. Они представляют собою чудеса без возраста. Королева умирает, когда у неё заканчивается сперма, полученная при свадебном полёте. Она может и дальше откладывать яйца, но они будут неоплодотворённые и из них могут вырасти только трутни без жал. Те же самые рабочие, что обслуживали королеву, убивают её, окружив и зажалив до смерти.

Длительность жизни после репродуктивного периода

Зачем существует менопауза? Мы заботимся о молодых и о больших семьях, и наша преданность не заканчивается после того, как дети вырастают и сами становятся родителями. Поэтому обычное объяснение жизни, продолжающейся после окончания плодовитости, называется «гипотезой бабушки». У женщин есть генетический интерес в том, чтобы вырастить здоровых внуков. Возможно, в 60-летнем возрасте они могут дать больше своему генетическому наследию, ухаживая за внуками, чем рожая своих детей. Гипотеза звучит разумно, по крайней мере, для людей, но исследователи-демографы обнаружили, что с цифрами в руках её очень сложно подтвердить.

Киты и слоны также переживают свою плодовитость. Они также социальные животные. Возможно, для своих внуков они более важны, чем мы думаем. Но есть и другие животные, живущие после того, как исчерпана их плодовитость. Гуппи, водяные блохи, нематоды, коловратки, по сравнению с которыми любой отец-бездельник выглядит, как Мери Поппинс. Они откладывают яйца – и всё. И крылом (или плавником) не пошевелят, чтобы позаботиться о молодняке, а уж тем более – о внуках. И, тем не менее, современная эволюционная теория говорит о том, что никакой естественный отбор не заставляет их жить дальше, поэтому они должны отмирать.

В 2011 году мы с Чарльзом Гуднайтом придумали, как эволюция могла привести к появлению жизни после репродукции. Сама по себе идея звучит маловероятно, но с цифрами она совпадает. Старый сегмент популяции, вышедший на пенсию, нужен для поддержания стабильности популяции в циклах изобилия и голода. В хорошие времена они поедают излишки пищи и предотвращают излишнее разрастание популяции. Когда еды не хватает, они умирают первыми.

Типы старения в природе настолько разнообразны, насколько это вообще возможно, что говорит о том, что природа может по желанию включать и выключать старение. Поэтому нас можно простить за то, что мы с большим скептицизмом рассматриваем теории, говорящие о необходимости старения. Какая бы у нас не появилась теория старения, ей нужно быть гибкой, разнообразной и не отвергать исключения.

Джош Миттельдорф – теоретик-биолог, доктор наук в Пенсильванском университете. У него свой сайт AgingAdvice.org, и он ведёт колонку в блоге ScienceBlog.com. Ведёт выездные занятия в MIT, Гарварде и Беркли.

Дорион Саган – известный писатель, философ от экологии, теоретик. Его статьи появлялись в таких изданиях, как Natural History, Smithsonian, Wired, New Scientist и The New York Times.